Doenças Raras

No seguimento do trabalho de Área de Projecto, cujo o tema é: "Doenças Raras" decidimos criar um cantinho na Internet para divulgar parte do nosso projecto.

Dentro de cerca de 7 mil doenças raras conhecidas, seleccionamos apenas 3, que neste momento existam portadores em Portugal. São elas a Progeria, a Fribrodisplasia Ossificante Progressiva e a Ataxia de Frieidrich.

Qual a diferença entre doenças e doenças raras?

Doença (do latim dolentia, padecimento) é o estado resultante da consciência da perda da homeostasia de um organismo vivo, total ou parcial, estado este que pode cursar devido a infecções, inflamações, modificações genéticas, sequelas de trauma e hemorragias. Distingue-se da enfermidade, que é a alteração danosa do organismo. O dano patológico pode ser estrutural ou funcional.

As doenças raras – também designadas como doenças órfãs – são aquelas que afectam um pequeno número de pessoas, por comparação com a população em geral. Ocorrem com pouca frequência ou raramente. Existem ainda variantes raras de doenças frequentes. Na Europa, uma doença é considerada rara quando afecta no mínino uma em duas mil pessoas. Existem cerca de sete mil doenças raras conhecidas, mas estima-se que hajam mais, afectando entre seis a oito por cento da população – entre 24 e 36 milhões de pessoas – na União Europeia. Este número está em crescimento, uma vez que são reportadas, cinco novas doenças por semana.

O que são medicamentos órfãos?

São medicamentos desenvolvidos para tratar doenças raras, ao abrigo de legislação promotora de apoios à investigação e à exclusividade de mercado.

Como surgem as doenças raras?

A maioria das doenças raras – 80 por cento – tem subjacente uma alteração genética. Existem ainda doenças raras de origem infecciosa (bacteriana ou viral), alérgica e profissional. Existem também doenças raras causadas por envenenamento.

O que é uma doença rara genética?

Doença genética, em medicina, doença que ocorre como consequência de anomalias hereditárias da estrutura genética. Algumas se manifestam desde o nascimento, como as anomalias congénitas, enquanto outras se desenvolvem durante a infância ou idade adulta. Além de uma causa genética, alguns desses processos sofrem influências ambientais, como a dieta ou o estilo de vida.

Progeria

Histórico
Progeria é uma doença genética da infância, extremamente rara, que afecta cerca de 40 pessoas em todo o mundo. Estima-se que afecta um em cada oito milhões de recém nascidos. A forma mais severa desta doença é a chamada síndrome de Hutchinson-Gilford nomeada assim em honra de Jonathan Hutchinson, que foi o primeiro a descrevê-la em 1886 e de Hastings Gilford que realizou diferentes estudos a respeito do seu desenvolvimento e características em 1904.
Uma criança com Progeria tem uma expectativa média de vida de 14 anos para as meninas e 16 para os meninos.
Estima-se que existam, actualmente, cerca de uma centena de portadores desta doença em todo o mundo. Em Portugal, Cláudia de 10 anos, é o único caso vivo.

Características clínicas
As crianças, à nascença, não apresentam qualquer característica que faça levantar suspeitas da presença desta doença. Só ao fim de um ano é que os sinais se fazem notar:

Ø Envelhecimento de 5 a 10 vezes mais rapidamente do que o normal;
Ø Estatura baixa, correspondendo ao de uma criança de 2 ou 3 anos, durante os primeiros 10 anos de vida;
Ø Pele fina, enrugada e clara;
Ø Manchas na pele semelhantes às da velhice por mau metabolismo da melanina;
Ø O peso não aumenta pois não absorvem gorduras;
Ø Sensibilidade aos raios ultra-violeta;
Ø Pilosidade corporal reduzida;
Ø Cabeça desproporcional em relação à face;
Ø Veias cranianas sobressalentes;
Ø Cabelo escasso e branco;
Ø Olhos proeminentes;
Ø Nariz grande e com forma de bico;
Ø Lábios finos;
Ø Dentição atrasada;
Ø Choro/voz anormal;
Ø Unhas finas/ hipoplásicas/ hiperconvexas;
Ø Peito estreito, com costelas marcadas;
Ø Órgãos genitais não desenvolvidos (iguais aos de uma criança);
Ø Hérnia umbilical;
Ø Dilatação do Baço;
Ø Diabetes;
Ø Colesterol elevado;
Ø Risco de Ataques Cardíacos;
Ø Enfarte do miocárdio;
Ø Presença de doenças degenerativas como a artrite, próprias da velhice;
Ø Arritmia;
Ø Osteoporose;
Ø Artrose;
Ø Arterosclerose que causa a morte precoce;
É, de salientar, que em crianças portadoras de Progeria, a inteligência não é afectada.

Causa
Cientistas franceses e norte-americanos descobriram uma mutação genética que seria a causa deste envelhecimento precoce em crianças. Segundo eles, o estudo permitirá a cura para os casos de Progeria, compreender o que acontece no corpo humano conforme as pessoas ficam mais velhas e ajudar no tratamento de doenças mais comuns, como ataques cardíacos e enfartes.
O gene mutante defeituoso, chamado LMNA[1], activa a produção de uma proteína, a Lamin A, que desestabiliza o núcleo celular, afectando todas as células do corpo, com excepção das cerebrais.
Normalmente, o núcleo tem uma estrutura circular. Por causa desse defeito genético, este forma bolhas, que causam a instabilidade e levam à morte das células.

Diagnóstico
O diagnóstico da progeria é, fundamentalmente, clínico e realizado nas crianças que apresentam os sinais iniciais da doença entre o primeiro e o segundo ano de vida. Não existe, actualmente, nenhum exame que certifica o diagnóstico de progeria.
No entanto, o sinal mais constante encontrado nestes pacientes tem sido o aumento da excreção de ácido hialurónico na urina, evento que não pode se relacionar com transtornos endócrinos nem eventos dismetabólicos. Por outro lado, embora não sejam diagnósticos, existem determinados sinais radiológicos e histopatológicos que foram descritos na progeria. Entre algumas alterações radiológicas, existem: osteoporose, escoliose. As características histopatológicas incluem alterações da pele como as áreas de pele normal que alterna com as zonas em que a epiderme apresenta um aumento de melanina da camada basal, a derme é delgada e apresenta áreas de desorganização das fibras colágenas e áreas de hialinização. No nível do tecido subcutâneo, evidencia-se perda de tecido adiposo. No nível cardiovascular encontram-se placas ateromatosas, onde estão presentes nas artérias coronárias, na aorta e nas mesentéricas.
Outros sinais são calcificações das valvas aórtica e mitral, assim como sinais de fibroses, isquemia e infarto do miocárdio.
Nas glândulas endócrinas detectou-se atrofia da tiróide e interrupção da espermatogenese em alguns pacientes.

[1] Pronunciado Lamin-um.

Ataxia de Friedreich

Histórico
A Ataxia de Friedreich foi a primeira forma de ataxia hereditária a ser distinguida de outras formas de ataxia. O seu nome tem origem do médico neurologista alemão Nicholaus Friedreich (1825-1882),professor de medicina em Heidelberg, Alemanha, o primeiro a descrever em 1863 a misteriosa doença caracterizada pela perda gradual de coordenação e progresiva degeneração do sistema nervoso. No final do século XIX um número considerável de pacientes tinham sido diagnosticados como tendo a mesma condição e a doença foi pela primeira vez discutida na Sociedade Médica de Londres em 1880.
Em 1957, foi fundada a NAF – National Ataxia Foudation.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.

Hereditariedade
A Ataxia de Friedreich é uma doença genética ou hereditária, isto significa que ela é causada por uma anormalidade de um gene. Pessoas que tem uma cópia de um gene alterado são chamadas de portadores da Ataxia de Friedreich e podem passar o seu gene alterado para os filhos, mas estes portadores não tem nenhum sintoma da doença, isto porque a segunda cópia do gene está a funcionar bem, e isso é suficiente para prevenir a ocorrência de qualquer sintoma. Uma dose dupla do gene alterado é necessária para causar os sintomas; a doença pode afectar homens e mulheres com igual probabilidade.
Somente quando dois portadores do gene desta ataxia têm filhos, existe a probabilidade de um ou mais desenvolverem a doença। Como a criança deve herdar uma cópia defeituosa de ambos os pais portadores, a probabilidade é de 1 em 4 ou 25% de desenvolver a Ataxia de Friedrich.

Diagnóstico
As propriedades inerentes aos ácidos nucléicos e o advento de tecnologias para o isolamento e a manipulação dos genes, possibilitam a identificação de agentes específicos através do ADN. A utilização destas técnicas em diferentes campos abriu o caminho para a medicina prognóstica, permitindo um melhor acompanhamento clínico do paciente.
A descoberta do gene da ataxia de Friedrich proporcionou a possibilidade, até então inexistente, de confirmação de um diagnóstico clínico através de um teste genético। Esse teste tem também revelado que a ataxia de Friedrich tem um espectro muito mais largo de sintomas do que se pensava antes. O teste genético para ataxia de Friedrich utiliza uma pequena amostra de sangue para determinar se os cromossomos da pessoa testada contém a expansão de tripla repetição no gene correspondente (analise direta do gene no cromossomo 9). Embora o teste possa determinar o número de repetições presentes, esse resultado não deve ser utilizado para predizer o curso da doença. Outros membros da família podem ser testados para verificar se são portadores ou se podem também desenvolver a ataxia de Friedreich.

Sintomas
Geralmente os primeiros sintomas da ataxia de Friedreich são observados durante a infância ou nos primeiros anos da adolescência, contudo em alguns indivíduos o diagnóstico tem sido efectuado tão cedo como aos 2 anos ou tão tarde como aos 25 anos. Os primeiros sintomas são usualmente a dificuldade com o equilíbrio, coordenação prejudicada das pernas ou braço e a dificuldade na articulação das palavras. Uma pessoa com ataxia de Friedrich pode ter dificuldades de movimentos precisos com os lábios e a língua, tornando seu modo de falar mais vagaroso e de difícil compreensão.
Com o passar do tempo, indivíduos com ataxia de Friedrich frequentemente notam uma piora de sua coordenação e fala, dificuldade em saber aonde os seus pés e mãos estão no espaço (senso de posição prejudicado) e fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos. A curvatura da espinha dorsal e alta cavidade nos pés podem ocorrer e requerem tratamento específico. Crescimento do coração, batimento cardíaco irregular ou outros sintomas de problemas cardíacos podem ocorrer em alguns indivíduos com ataxia de Friedreich.

Causas
A ataxia é frequentemente mais causada por uma perda da função do cerebelo, a parte do cérebro que serve como centro de coordenação, localizado na parte inferior da cabeça, na base do cérebro. A parte central do cerebelo é responsável pela coordenação dos movimentos complexos de andar. Outras partes que o constituem ajudam a coordenar o movimento dos olhos, da fala e da deglutição.
A ataxia pode também ser causada por uma disfunção das vias condutoras para dentro e para fora do cerebelo. As informações são levadas para o cerebelo da medula espinal (a parte do sistema nervoso central contida na coluna vertebral) e de outras partes do cérebro.
Uma pessoa com a energia ou a capacidade sensorial prejudicada pode notar perda de coordenação, e ser então diagnosticada ataxia.
Muitas condições médicas ou neurológicas podem causar ataxia. Algumas vezes a ataxia aparece subitamente, outras vezes aparece gradualmente. Condições em que a ataxia pode aparecer subitamente incluem traumatismo craniano, derrame cerebral, hemorragia cerebral, tumor cerebral, anomalia congênita (má formação da parte posterior do cérebro), pós-infecção (depois de uma grave infecção viral), exposição a certas drogas ou tóxicos (por exemplo, álcool ou intoxicação medicamentosa), ou após uma paragem cardíaca ou respiratória. Condições em que a ataxia pode aparecer gradualmente incluem hipotireoidismo, deficiência de certas vitaminas (por exemplo, vitamina E ou vitamina B12), exposição a certas drogas ou tóxicos (por exemplo, metais pesados, excesso de medicação, alcoolismo crónico, certas drogas cancerígenas), algumas espécies de cancro (por exemplo, de ovário ou de pulmão), anomalia congênita (má formação da parte de posterior do cérebro), esclerose múltipla, sífilis (ataxia locomotora), doenças hereditárias ou degeneração cerebelar de causa desconhecida.

Consequências
Os portadores desta ataxia, têm várias consequências que lhe são características. Estes doentes, entre o meio e o fim da segunda década de vida, necessitam de ajuda para andar e são confinados a uma cadeira de rodas para o resto da vida, ficando completamente dependentes da família e podem morrer mais cedo devido à insuficiência cardíaca associada à doença.
Também conhecida por ataxia do tronco, tem como consequências iniciais a má coordenação e quedas frequentes e estes podem ser os únicos sinais da doença durante muitos anos. Alguns pacientes apresentam uma atrofia óptica em estagios posteriores da doença. As deformidades ósseas progressivas incluem o pé arqueado e, menos consistentemente, um palato deformado e com um arco alto.
Ao longo da doença perdem as suas percepções de dor e de temperatura, e uma fraqueza moderada torna-se frequente.
Cerca de metade dos pacientes passam a apresentar sopros e bloqueios cardíacos. Podem ocorrer paradas cardiopulmonares e insuficiência cardíaca congestíva. Uma pequena percentagem dos pacientes sofre um retardo mental.

Tratamento
O tratamento da Ataxia, primariamente envolve o uso de dispositivos adaptados para permitir ao indivíduo manter tanta independência quanto seja possível. Tais dispositivos podem incluir: bengalas, muletas, ou cadeiras de rodas para aqueles com dificuldades de caminhar; dispositivos para auxílio na escrita, na alimentação e nos cuidados pessoais e aparelhos de comunicação para aqueles com dificuldades de fala.

Fibrodisplasia Ossificante Progressiva

Histórico
A Fibrodisplasia Ossificante Progressiva ou FOP é uma doença genética rara do tecido conectivo, caracterizada por mal formações congénitas dos dedos grandes dos pés ao nascimento e pelo desenvolvimento de ossos “extra” em locais anormais.
Inicialmente a doença recebeu o nome de Miosite Ossificante Progressiva, ou seja os músculos que progressivamente se transformam em ossos. Mas a doença não afecta somente os músculos mas também outros tecidos moles como as articulações e tendões e por isso o nome foi mudado para Fibrodisplasia Ossificante Progressiva.
Os primeiros casos desta doença foram descritos por Guy Patin em 1692 e por Freke em 1739. A FOP e uma das doenças mais raras, uma vez que afecta um em cada dois milhões de nascimentos.

Causas
As instruções para a formação de um ser humano são resultado das informações genéticas (DNA) que vêm do pai e da mãe. Após o nascimento, as informações genéticas continuam a dar as instruções necessárias para o crescimento e desenvolvimento durante a infância e a idade adulta. No caso de uma criança que tem FOP, as células lêem a informação genética e encontram uma instrução – esta instrução é uma alteração, ou mutação das instruções genéticas normais – que diz ao corpo para produzir ossos onde eles normalmente não deveriam ser produzidos.

Como se manifesta?
Os portadores de FOP podem ser reconhecidos como pessoas “que formam dois esqueletos”, um deles no lugar normal, que se forma durante a fase de formação do embrião e outro em local anormal, que se desenvolve após o nascimento. Ao nascer, o esqueleto da criança é aparentemente normal, contudo já costuma exibir os primeiros sinais da doença (mal formação dos dedos grandes dos pés). Esta característica está presente em cerca de 95% dos doentes com FOP. Pode-se encontrar também outras mal formações no esqueleto, como defeitos na coluna cervical, polegares curtos e osteocondromas na porção próxima da tíbia.
Na primeira década de vida ou no começo da idade adulta temos o inicio das primeiras manifestações da doença com o surgimento de ossos “extras”. Esta formação ocorre com surtos que são caracterizados pelo aparecimento de inchaços dolorosos, por vezes avermelhados podendo aparecer espontaneamente ou após traumas de diversos tipos, como quedas, cirurgias e injecções intramusculares. Estes surtos são de intensidade variável e costumam sofrer regressão espontânea, deixando frequentemente no local afectado o osso “extra”. As ossificações podem comprometer os tendões, ligamentos e outros tecidos conectivos do sistema músculo-esquelético voluntário. O coração, diafragma, língua, músculos extra-oculares e a musculatura lisa em geral, são sempre poupados.
A frequência em que estes episódios agudos acorrem não e previsível. Há casos em que a doença se manifesta com surtos repetidos e outros em que a FOP parece entrar em longos períodos de latência. O ritmo evolutivo da FOP é, portanto, variável de paciente para paciente, porém a maioria das pessoas afectadas já se encontram confinadas a cadeira-de-rodas por volta da segunda década de vida.

Os ossos formados pela FOP são diferentes dos ossos formados pelo esqueleto normal?
Os ossos “a mais” formados na FOP são o resultado da transformação progressiva de tecidos moles em cartilagem e osso। Este é o mesmo processo pelo qual um osso se regenera (cura) após uma fratura (quebra) e é quase idêntico ao processo normal de formação de ossos num embrião. A anormalidade na FOP não está na maneira como o osso se forma, mas no momento e no local da formação do mesmo. Uma vez maduro, o osso formado pela FOP é indistinguível de um osso normal, a menos pela sua localização anómala. Este osso é forte, pode suportar peso e vai responder ao stress mecânico da mesma forma que um osso normal. Além disso, se um osso destes se quebrar, ele também vai se consolidar da mesma forma que os outros.

Desenvolvimento da doença
A FOP atinge o pescoço, coluna, tórax, ombros, cotovelos, punhos, quadris, joelhos, tornozelos, mandíbulas e muitas outras áreas. A progressão da ossificação segue um padrão característico. Geralmente os ossos “extra” formam-se no pescoço, coluna e ombros antes de se desenvolver nos cotovelos, costelas e joelhos. Os músculos do diafragma, língua, olhos, face e coração são caracteristicamente poupados. A progressão característica da FOP e as áreas que ela não afecta são provavelmente pistas importantes para a causa e o desenvolvimento da doença.
Como são afectados os movimentos:
As articulações do corpo, como os cotovelos e joelhos conectam os ossos e ajudam nos movimentos। Nas pessoas com FOP os ossos “extra” substituem os ligamentos (que cobrem as articulações), bem como os músculos e os tendões (que movem as articulações). Como consequência o movimento nas áreas afectadas pela FOP torna-se difícil ou impossível.

Existem tratamentos?
No presente momento ainda não existe nenhum tratamento efectivo na cura ou controle da FOP। Por outras palavras, ainda não existe nada capaz de remover os ossos “extra” já formados ou prevenir a formação de novos ossos “extra”. Existem entretanto vários medicamentos que podem causar algum alívio nos momentos de surto.

O que é o IFOPA?
A Associação Internacional de Fibrodisplasia Ossificante Progressiva, ou IFOPA, promove educação, pesquisas clínicas e básicas e a comunicação sobre a FOP. A IFOPA foi fundada em 1988 por Jeannie Peeper. Jeannie é uma mulher que tem FOP e que num esforço para acabar com o isolamento social imposto por esta doença rara e debilitante criou a associação. Hoje, a IFOPA alcança mais de 160 famílias afectadas pela FOP em 21 países.
A IFOPA publica A Conexão FOP (FOP Connection) , que é um boletim publicado a cada 4 meses, destinado às famílias e à outras pessoas interessadas no assunto. Esta publicação informa como lidar com a incapacitação grave e crónica, e também a respeito das pesquisas recentes e sobre os eventos promovidos pela IFOPA. Todos os membros da IFOPA são convidados a enviar as suas ideias e a compartilhar as suas histórias pessoais. A IFOPA possui um grupo consultivo de médicos que colabora nos cuidados clínicos dos pacientes com FOP e que desenvolvem pesquisas para descobrir a causa da FOP e desenvolver tratamentos para a cura da doença.